【AVT】伊立替康专用蔗糖八硫酸酯X盐

来源: 艾伟拓(上海)医药科技有限公司   2021-1-6   访问量:1002评论(0)

AVT辅料产品再添新—高纯度蔗糖八硫酸酯X盐,作为伊立替康脂质体Onivyde®专用辅料,你是否了解蔗糖八硫酸酯X盐

蔗糖八硫酸酯盐基本性质
1.产品名:蔗糖八硫酸酯X盐
2.英文名:SUCROSE OCTASULFATE X
3.分子式:C12H14X8O35S8
4.结构式:
5.性状:白色固体粉末
6.纯度:99.8%
7.含量:100.7%

伊立替康脂质体Onivyde®处方分析

Onivyde®,由台湾智擎公司研制,是唯一由华人团队开发并成功在美国上市的脂质体药品。FDA授予其优先审批及孤儿药资格并于2015年批准其上市,随后于2016年获欧盟批准上市,临床上与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联用以治疗转移性胰腺癌。



作为国内仿制较多的脂质体项目之一,Onivyde的处方大家自然也不陌生,小编简单分析如下。



这是一个中规中矩的处方:DSPC在脂质体制备中非常常用,具有稳定、刚性较强等特性,是构成磷脂双分子膜的主要成分,对药物进行包裹、保护;胆固醇在脂质体处方中也十分常见,主要起稳定、调节膜流动性的作用,在Onivyde中用量较高可保证药物在体循环中的稳定性并缓慢释放;培化磷脂DSPE-MPEG2000的使用一方面提高粒子间稳定性,另一方面可使粒子躲避MPS等系统的识别、吞噬从而延长体内循环时间,也是长循环脂质体常用的PEG化脂质辅料。该脂质体药脂比高达1:2,药物包封率95%以上,粒径在110nm左右,每个脂质体粒子能包裹约8万个伊立替康蔗糖八硫酸酯复合物分子。



由于伊立替康的化学结构会跟据环境pH情况在内酯型和开环型的羧酸盐形态间相互转变,两种形式呈动态平衡。其在酸性条件下为内酯形式,而在生理条件下(pH 7.4)会转变为羧酸盐形式。但内酯环却是伊立替康发挥抗肿瘤活性的必需结构,因此开发其脂质体制剂需找寻合适的方法来稳定其结构中的活性部位--内酯环。Onivyde® 采用蔗糖八硫酸盐梯度载药,使得伊立替康在弱酸性内水相中以沉淀形式被稳定包载。
Onivyde® 常见副作用有:腹泻、乏力、呕吐、恶心、食欲减退、口腔炎和发热。同时也有发现抗炎细胞(淋巴细胞和中性粒细胞)的减少。治疗导致患者死亡的原因主要是中性粒细胞减少引发的败血症。
脂质体是复杂注射剂,了解处方对于一个产品的成功仿制只是第一步。Onivyde® 所用磷脂辅料DSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000以及蔗糖八硫酸酯X盐我司均完成/计划完成CDE和DMF登记,愿与大家共同努力,一同克服重重壁垒最终实现Onivyde的顺利产业化。

为何Onivyde®使用蔗糖八硫酸酯X盐梯度

伊立替康的内酯环结构易水解,在pH>6条件下发生开环反应转变为羧酸盐型。而血清蛋白优先与羧酸盐络合使得平衡快速偏向活性低的开环型,造成有效内酯型比例过低。这一反应达到平衡时,羧酸盐形式化合物所占比重高达90%。然而羧酸盐型的伊立替康药理活性低,毒性更强,因此选用强酸弱碱盐做梯度以形成弱酸性内水相环境对伊立替康在体内的稳定及药效十分重要。



有部分企业在做仿制时采用硫酸铵梯度。硫酸铵也可形成符合条件的弱酸性内水腔环境,但实验发现,其与伊立替康形成的伊立替康硫酸盐在体内外释放较快,滞留以及包载稳定性不如药物与蔗糖八硫酸酯形成的复合物。早在Hermes Biosci公司开发产品时就已报道了使用蔗糖八硫酸酯三乙胺盐可高效率/高药脂比的包载伊立替康(>800g/mol磷脂)并维持其在脂质体内部的稳定。这是因为蔗糖八硫酸酯部分具有高价负电性,三乙胺部分具有空间位阻,能够降低药物被水解的概率,延长药物体内半衰期至56.8小时。而硫酸铵只能提供弱酸性环境并不能实现以上作用。



另有实验表明使用蔗糖八硫酸酯X盐载药,药物治疗指数、生物利用度、释放及药时曲线等体内行为都有改善,因此Onivyde®选择其作为梯度载药方法。

“香饽饽” Onivyde®技术转让史与国内上市

随着盐酸伊立替康脂质体在美的获批上市,让台湾智擎生技制药这个当时只有20来号人(当然现在不止啦)的小公司一举成名。它创立于2003年2月,主要发起投资人包括台湾东洋药品、行政院国发基金与国内生技创投等,并于2015年于法国设立欧洲独资子公司。
而这个使得智擎以及项目带领者叶博士取得成功的MM-398项目(Onivyde前身),最初是由美国Hermes Biosci公司开发。其后叶博士慧眼识珠,在2003年以300万美金的价格购得,并带领二十多名员工专注研发十多年。在其2015年获批前,2012年该项目在台湾以外的市场及开发等全部活动权以约2.2亿美元的价格授权给美国Merrimack公司。2014年Merrimack又将项目除美国和台湾之外的所有权以约10亿美元的价格售予美国Baxter(百特)。其后,Baxter开始进行Onivyde在其它国家及地区的新药申请并将美国以外市场授权Shire(夏尔)。2017年,Merrimack再次出售Onivyde项目,将其美国的商业化权力和制备生产线以最高10.25亿美元的总价售予IPSEN。而Shire则于2018年将旗下肿瘤学业务以24亿美元打包出售给Servier(施维雅),其中包括Onivyde。自此,Onivyde的出售史暂时告一段落。它从300万美元的技术包转变成十多亿美元的大项目,但业界均认为这是划算的买卖,因为其瞄准的是“癌王”胰腺癌市场,以及背后潜力巨大的结直肠癌等市场。



总结一下,目前Onivyde项目的所有权非为三部分:智擎拥有其台湾地区所有权,IPSEN拥有其美国所有权,Servier拥有其台湾、美国以外地区所有权。

Onivyde还在不断开发包括小细胞肺癌等新适应症,同时在更多国家申请上市,大陆地区报产申请已于今年6月提交。原研在中国的上市对国内企业而言是挑战也是机遇,我们很是期待。

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